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Storicamente, i prebiotici sono stati parte integrante della dieta umana, tuttavia, è solo di recente che sono state chiarite le loro proprietà terapeutiche e le loro azioni chiave, consentendo l’identificazione dei limiti all’attuale generazione di prodotti commerciali, nonché lo sviluppo di strategie innovative per produrre prebiotici ben definiti con benefici per la salute mirati. Il termine “prebiotico” è stato coniato per la prima volta a metà degli anni 1990 da Gibson e Roberfroid,
(Gibson GR, Roberfroid MB_”Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics”. Jun 1995), che successivamente ha portato al suo successo come approccio terapeutico che si rivolge specificamente ai batteri indigeni del colon che sono considerati benefici per promuovere la salute gastrointestinale.
I prebiotici conferiscono anche una varietà di benefici sistemici per la salute (ad esempio, protezione contro l’aterosclerosi e le malattie cardiovascolari, attività antitumorale / cancro, proprietà antiossidanti, ecc.) e stanno quindi trovando sempre più applicazioni negli alimenti funzionali, grazie alla loro elevata stabilità e resistenza al calore.
Il tratto alimentare umano sta diventando sempre più riconosciuto come un “organo” metabolico nascosto a causa dei suoi impatti integrali sulla salute generale (inclusi metabolismo, fisiologia, nutrizione e funzione immunitaria) che sono il risultato della colonizzazione e delle attività metaboliche di diverse comunità microbiche. A livello dell’intestino sono presenti miliardi di microrganismi, tra cui batteri, funghi e virus che costituiscono il cosiddetto microbiota intestinale. In realtà, il microbiota intestinale, occupa tutto il tratto gastrointestinale, a partire dalla bocca, che contiene circa più di 500 batteri distinti, la complessità e la diversità del microbiota intestinale aumenta raggiungendo fino a 1012 per grammo nel colon. Questo ambiente promuove la crescita batterica a causa del suo lento tempo di transito, nutrienti prontamente disponibili e pH favorevole. Su base quantitativa, 10-20 generi risiedono prevalentemente nel colon, tra cui Bacteroides, Lactobacillus, Clostridium, Fusobacterium, Bifidobacterium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Escherichia e Veillonella. Allo stesso tempo, l’intestino crasso può ospitare agenti patogeni appartenenti alla flora residente o esistenti come membri transitori. L’insediamento e la successiva crescita eccessiva di questi microrganismi indesiderati, può manifestarsi sotto forma di malattie croniche intestinali, comprese le malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa e morbo di Crohn) e il cancro del colon. In varia misura, la composizione della microflora e l’attività metabolica, e quindi la struttura della dieta umana poiché fornisce i nutrienti per la loro crescita, sono stati implicati nell’incidenza di questi disturbI. In effetti, è stato stabilito da diversi decenni, che numerosi stati patologici associati alla moderna civiltà occidentale, sono legati e influenzati dal consumo di fibre alimentari. Inoltre, un numero crescente di prove suggerisce che la crescita stimolata di batteri benefici all’interno del microbioma intestinale può ridurre il rischio di malattia attraverso l’inibizione dei patogeni e la produzione di metaboliti benigni e favorevoli. I microbi intestinali (microbiota) e l’ospite umano vivono in un rapporto simbiotico, ossia vantaggioso per entrambi: in altre parole l’ospite, cioè noi, mette a disposizione un habitat ricco di nutrienti che introduce con la dieta (possibilmente ricca di alimenti considerati prebiotici) e il microbiota, in cambio, contribuisce al mantenimento della salute e del benessere dell’intestino e dell’intero organismo.
Come dimostrano molti studi in merito, la diversa disponibilità di substrati di fermentazione è probabilmente il fattore più importante della dinamica e della stabilità delle specie esistenti nel colon umano. I batteri del colon umano consumano principalmente carboidrati complessi (ad esempio, fibre alimentari, amido resistente, oligosaccaridi, ecc.) che sono resistenti alla degradazione da parte dell’acido gastrico e degli enzimi digestivi dell’ospite. Questo gruppo distinto di batteri benefici anaerobici includono Lactobacillus, Bifidobacterium, Bacteroides, Roseburia, Faecalibacterium, Anaerostipes, e Coprococcus. La fermentazione nel colon avviene principalmente per attività saccarolitica e proteolitica dei batteri residenti. Il colon prossimale è un ambiente saccarolitico in cui la maggior parte dei carboidrati non digeribili vengono fermentati da Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus, Eubacterium, Lactobacillus e Clostridium (la principale specie saccarolitica tra la microflora del colon). La fermentazione saccarolitica è più vantaggiosa per l’ospite a causa della gamma di prodotti finali metabolici generati. Questi includono acidi grassi a catena corta (prevalentemente butirrato, acetato e propionato) e altri metaboliti di origine microbica che conferiscono una serie di funzioni benefiche per l’ospite, tra cui la produzione di vitamine, la modulazione del sistema immunitario, una migliore digestione e assorbimento, l’inibizione di specie nocive, nonché la rimozione di agenti cancerogeni e altre tossine. Gli acidi grassi a catena corta vengono rapidamente assorbiti dalla mucosa del colon e contribuiscono al fabbisogno energetico dell’ospite. Inoltre, il propionato è un fattore di gluconeogenesi che è stato implicato nella soppressione della sintesi del colesterolo, ed è riconosciuto da diversi autori come agente antitumorale.
Il butirrato invece, metabolizzato preferenzialmente dai colonciti (cellule del colon) rappresenta la principale fonte energetica dei batteri benefici che risiedono nel colon (cioè i bifidobatteri); oltre ad essere assorbito e metabolizzato rapidamente dalle cellule della parete intestinale, permette la normale moltiplicazione cellulare e contribuisce al miglioramento dell’integrità della parete stessa parete.
Alcuni oligosaccaridi, in particolare fruttoligosaccaridi, galattooligosaccaridi e lattulosio, possono essere fermentati preferenzialmente dai bifidobatteri, caratteristica che inizialmente ha dato origine al concetto di prebiotici.
In generale, ci sono due concetti coinvolti nella modulazione della microflora del colon per risultati benefici sulla salute: 1) Prebiotici e 2) Probiotici.
Secondo il consenso scientifico, un prebiotico è definito come un “ingrediente alimentare non digeribile che influisce positivamente sull’ospite stimolando selettivamente la crescita e/o l’attività di uno o un numero limitato di batteri nel colon e quindi migliora la salute dell’ospite”. Un meccanismo d’azione cruciale per i prebiotici è la fermentazione nel colon, i cui prodotti conferiscono numerosi benefici per la salute locali e sistemici.
In questo contesto, i batteri stimolati dovrebbero costituire principalmente bifidobatteri e lattobacilli, considerati ceppi probiotici. Secondo alcuni autori, il latte materno umano può essere considerato il prebiotico originale con ruoli specifici nella gestione della microflora intestinale a causa dei suoi potenti effetti bifidogenici. La maggior parte dei prebiotici, tuttavia, è di origine vegetale, dimostrando stabilità chimica in ampi intervalli di temperatura e pH.
Il concetto di probiotici è stato introdotto per selezionare i taxa benefici del colon. Mentre la definizione di probiotici è in continua evoluzione, questa classe di microrganismi è ufficialmente designata come “preparati microbici, mono- o misti non patogeni, vivi, che, se somministrati in dosi sufficienti, influenzano positivamente l’ospite migliorando l’equilibrio microbico intestinale e le sue proprietà”. In altre parole, i probiotici sono microrganismi vivi, per lo più batteri e lieviti naturalmente già presenti nel nostro tratto gastrointestinale assunti come supporto e potenziamento del microbiota intestinale. Il loro nome deriva dalla fusione tra il prefisso latino “pro”, cioè “a favore” con il sostantivo greco “bios”, cioè vita. Probiotico significa quindi “a favore della vita”.
Tra le specie probiotiche, diversi meccanismi genetici sono impiegati per il metabolismo degli oligosaccaridi non digeribili, quindi i benefici fisiologici conferiti da un dato prebiotico sono marcatamente determinati dalla loro struttura. Miscele di probiotici e prebiotici che funzionano sinergicamente per migliorare la sopravvivenza e il tasso di impianto di integratori microbici vitali nel tratto gastrointestinale, indicati come sinbiotici, hanno la capacità di migliorare il potenziale terapeutico nel tratto gastrointestinale. Questo può avvenire attraverso molteplici meccanismi: 1) aumento della sopravvivenza dei batteri probiotici a causa dell’integrazione di prebiotici nei prodotti di consumo, con conseguente aumento della shelf-life e quindi ingestione di cellule vitali; 2) un maggior numero di probiotici che raggiungono il colon a causa del consumo simultaneo di un prebiotico, che può servire in modo competitivo come substrato energetico e promuovere la sopravvivenza; e 3) stimolo della crescita e/o dell’attività non solo dei ceppi probiotici integrati, ma anche di quelli dei batteri indigeni benefici.
Da quando è stato introdotto per la prima volta nel 2007, del termine “prebiotico” se ne è un po’ abusato infatti, mentre tutti i prebiotici possono essere classificati come fibre alimentari, non tutti i tipi di fibre alimentari soddisfano i criteri necessari per dimostrare l’intero spettro di caratteristiche esibite dai prebiotici. Ufficialmente, i prebiotici devono: 1) resistere all’acidità gastrica, all’idrolisi da parte degli enzimi digestivi dei mammiferi e all’assorbimento nella parte superiore dell’apparato digerente; 2) rimanere intatto quando raggiunge il colon distale, dove viene fermentato dalla microflora intestinale indigena; e 3) stimolare selettivamente la crescita e/o l’attività dei batteri intestinali, che sono associati alla salute e al benessere (cioè bifidobatteri e lattobacilli).
Considerando questi criteri, gli oligosaccaridi non digeribili hanno dimostrato la massima efficacia, attraverso la loro capacità di conferire selettività alle specie batteriche bersaglio. In particolare, i fruttooligosaccaridi sono stati una delle sottoclassi più frequentemente esplorate in questo contesto. Questi comprendono una porzione di glucosio seguita da frazioni di fruttosio che vanno da 2 a 60 legate da legami glicosidici β-(2,1) o β-(2,6). I fruttooligosaccaridi rimangono relativamente intatti durante il transito attraverso il tratto alimentare fino a raggiungere il colon, dove i prodotti della loro fermentazione costituiscono principalmente acidi grassi a catena corta e altre molecole bioattive benefiche per la salute umana. Sulla base della struttura chimica, i fruttooligosaccaridi sono classificati come di tipo inulina o levano. La caratteristica distintiva, è la natura del legame glicosidico che unisce i monomeri del fruttosio. Nell’inulina e negli oligosaccaridi derivati da tali legami, le unità di fruttosio sono legate in modo lineare da legami β-(2,1), mentre nel levan e nei derivati associati, i legami β-(2,6) si uniscono alle frazioni di fruttosio nella catena principale del fruttano e i legami β-(2,1) si verificano nei punti di ramificazione.
I primi studi sui prebiotici sono stati condotti per la maggior parte su colture pure, che tipicamente comportano la selezione di una gamma rappresentativa di ceppi di Bifidobacterium e Lactobacillus, o batteri come Bacteroides spp., Clostridium spp. ed Escherichia coli . Con questa procedura, un carboidrato veniva classificato come prebiotico se i bifidobatteri metabolizzavano gli oligosaccaridi in modo più efficiente rispetto ad altri batteri. Con questa procedura, un carboidrato veniva classificato come prebiotico se i bifidobatteri metabolizzavano gli oligosaccaridi in modo più efficiente rispetto ad altri batteri. Il limite di questa metodologia, era che i ceppi selezionati non potevano realmente simulare il microbiota del colon umano e quindi vennero utilizzati esclusivamente per scopi di screening iniziale.
In alternativa, sono stati esplorati anche metodi in vitro, che comportano l’uso di inoculi di colture miste fecali, che se da un lato rendevano possibile osservare i cambiamenti nelle popolazioni di generi o specie selezionate per stabilire se la fermentazione avveniva in modo selettivo, dall’altra parte, questi inoculi rappresentavano solo la popolazione del colon distale. Ma essendo le regioni prossimali del colon, le porzioni probabilmente più coinvolte nella maggiore attività saccarolitica, questa tecnica si dimostrò avere risultati troppo variabili in composizione e comportamento, e fortemente dipendenti della regione campionata, per essere considerati del tutto affidabili. Con l’introduzione di metodi molecolari emergenti come il sequenziamento del DNA, oltre ad essere rapidi ed economici, si è riusciti a simulare con precisione i cambiamenti demografici del microbioma intestinale, così da identificare con maggiore certezza i generi e le specie coinvolte.
Nel tempo, sono stati identificati numerosi carboidrati non digeribili che presentano un potenziale prebiotico; tuttavia, è necessario acquisire ulteriori dati di sperimentazione umana/animale al fine di determinare se questi composti soddisfano i criteri di designazione proposti inizialmente da Gibson e Roberfroid. Gli attuali sforzi scientifici sono verso l’implicazione dei composti nel ridurre al minimo i rischi per la salute, come quelli associati a diabete, disturbi cardiovascolari, cancro, infezione acuta, infiammazione e obesità.
Con questa prospettiva, i candidati prebiotici emergenti includono gentiooligosaccaridi, derivati del lichene, che non solo ha esibito proprietà anti-cancro, ma anche effetti stimolatori su Bifidobacterium infantis e Lactobacillus acidophilus. Allo stesso modo, gli oligosaccaridi chitosano hanno dimostrato effetti stimolatori su Bifidobacterium bifidum e Lactobacillus sp., e sono attualmente oggetto di studio per proprietà antitumorali, antinfiammatorie, antiossidanti e immunomodulatorie. Altri candidati prebiotici, per i loro potenti effetti bifidogenici, includono il complesso eteropolisaccaride pectina, così come oligosaccaridi come i Ramnogalatturonooligosaccaridi, gli Arabinooligosaccaridi, gli Oligalacturonidi, ecc.. Oltre a possedere un potenziale prebiotico, questi composti sono stati precedentemente trovati per conferire proprietà anti-ulcera, anti-cancro, anti-obesità e anti-infiammatorie.
Gli xilooligosaccaridi, che costituiscono unità monomeriche xilosiche, possiedono anche un potenziale prebiotico emergendo nell’industria agricola, nutraceutica e farmaceutica come ingredienti funzionali. Ancora, i fucoidani (polisaccaridi solfatati) naturalmente presenti nella parete cellulare delle alghe brune, sono stati studiati per confermare la loro bioattività antitumorale, immunomodulatrice e antinfiammatoria.
E’ quasi scontato, che man mano che l’uso di tecnologie più raffinate e affidabili viene applicato alla ricerca sui prebiotici, è molto probabile che la gamma di candidati si ampli. E’ comunque importante considerare che, nel designare i carboidrati non digeribili come prebiotici, che questi composti vengono metabolizzati in modo diverso tra i batteri probiotici, e che pertanto, il grado di efficacia terapeutica, dipende fortemente dal tipo di biomolecola prebiotica consumata.
I prebiotici sono spesso studiati per il loro ruolo nel promuovere il benessere generale dei consumatori, in quanto sono stati ampiamente segnalati per avere effetti positivi sulla fisiologia gastrointestinale (cioè una migliore resistenza alla colonizzazione, ridotto metabolismo microbico tossigenico, aumento dell’assorbimento di minerali, ecc.), metabolismo lipidico, omeostasi del glucosio e salute generale.
Gli effetti fisiologici dei prebiotici (in particolare oligosaccaridi non digeribili) sono determinati principalmente dalla loro struttura chimica, in particolare dalla natura dei legami glicosidici, dal livello di solubilità, viscosità, fermentabilità e grado di polimerizzazione. Tuttavia, il grado di efficacia dipende fortemente anche dalla composizione dei prodotti dal loro utilizzo da parte dei batteri del colon. Ad esempio, è stato riportato che alte proporzioni di propionato rispetto all’acetato dalla fermentazione di oligosaccaridi non digeribili hanno pronunciato benefici sul metabolismo del glucosio e dei lipidi. Inoltre, la produzione di acidi grassi a catena corta, contribuisce a un pH luminale più basso, che è stato implicato nella maggiore biodisponibilità e assorbimento di nutrienti minerali essenziali (ad esempio, ferro, magnesio e calcio), nonché in una maggiore mobilità del colon.
La stimolazione dei bifidobatteri è benefica per l’ospite in quanto queste specie operano diversi meccanismi, che inibiscono la crescita di agenti patogeni comuni e agenti infettivi nel tratto alimentare. Ad esempio, il microbioma intestinale dei neonati allattati al seno, ad alto contenuto di bifidobatteri, ha dimostrato effetti preventivi contro le condizioni gastrointestinali rispetto a quelli che sono stati nutriti artificialmente. Man mano che le metodologie di ricerca avanzano e gli studi clinici sull’uomo e le meta-analisi continuano a raggiungere conclusioni scientificamente fondate sui benefici per la salute del consumo di prebiotici (sia sotto forma di integratori alimentari che da fonti naturali), è probabile che le loro implicazioni nel benessere generale dei consumatori si espandano oltre quelle già conosciute.
Fino a poco tempo fa, i metodi per ottenere composti prebiotici si basavano principalmente sull’estrazione da fonti naturali e sulla sintesi chimica/idrolisi. Queste tecniche stanno progressivamente ricevendo meno sforzo scientifico in quanto, in generale, le rese di estrazione sono da basse a eccezionalmente basse, rendendole poco pratiche per applicazioni industriali, e la sintesi chimica è uno sforzo inefficiente, laborioso, multi-step a causa dell’uso di reagenti inquinanti tossici e della sfida di manipolare la stereospecificità dei legami glicosidici. Inoltre, a causa dell’inevitabile formazione di contaminanti bruni dai processi termici convenzionali, l’idrolisi chimica dei polisaccaridi in oligosaccaridi di dimensioni definite è difficile da manipolare. Rispetto ai metodi sopra menzionati, gli approcci enzimatici alla produzione di FOS conferiscono regiospecificità e stereospecificità ai legami glicosidici presenti nei prodotti finali, e quindi sono più promettenti per la sintesi di oligosaccaridi commerciali con un potenziale prebiotico aumentato.
Attualmente, l’industria dei prebiotici è dominata da galattooligosaccaridi e fruttooligosaccaridi tipo l’inulina: 1-kestosio, nistosio e fruttofuranosilnisto, che sono ostacolati da gravi deficit, vale a dire la mancanza di funzioni mirate e, soprattutto, la fermentazione selettiva da parte di batteri del colon benefici a livello di specie. Ciò può essere attribuito ai loro pesi molecolari relativamente bassi, che impediscono loro di raggiungere il colon distale e limitano i loro effetti fisiologici esclusivamente alla regione prossimale. Durante la digestione, quando i nutrienti transitano al colon distale, la disponibilità di carboidrati diminuisce e le proteine e gli amminoacidi diventano le fonti di energia metabolica dominanti. In questo contesto, i prodotti primari della fermentazione sono composti fenolici, ammine e ammonio. Questi metaboliti, che possono essere dannosi per il benessere dell’ospite, sottolineano l’importanza per la salute di preparati prebiotici su misura che possono essere fermentati in modo competitivo e selettivo da batteri benefici nel colon distale. A questo proposito, le proprietà funzionali dei fruttooligosaccaridi prebiotici commerciali, possono essere migliorate impiegando analoghi del saccarosio come accettori. Ciò favorisce la sintesi di fruttioligosaccaridi con diversi residui terminali (es. galattosio), che possono possedere proprietà antiadesive simili a quelle dei galattooligosaccaridi. La produzione di fruttooligosaccaridi di tipo levano sta diventando un metodo sempre più attraente per migliorare i preparati prebiotici commerciali.
Dall’introduzione dell’approccio prebiotico, una delle prime e più prevalenti applicazioni disponibili sono le formule per lattanti fortificate. Attualmente considerati come una classe di additivi GRAS, i fruttooligosaccaridi prebiotici sono sempre più sfruttati nell’industria alimentare, nutraceutica e farmaceutica. I progressi della ricerca in questo ambito hanno permesso l’identificazione di attributi funzionali chiave, vale a dire il basso carico glicemico e la densità calorica dei fruttooligosaccaridi prebiotici, che li rendono molto attraenti per l’industria alimentare come ingredienti funzionali in prodotti a ridotto contenuto calorico. Inoltre, l’inulina e altri fruttooligosaccaridi possiedono la capacità di prolungare la shelf-life e aiutare nella ritenzione di umidità (ad esempio, dei prodotti da forno). Generalmente, i fruttooligosaccaridi sono più solubili dell’inulina e conferiscono anche un grado più elevato di dolcezza, rendendoli più desiderabili come agenti dolcificanti e sostituti dello zucchero. Altre applicazioni alimentari dei prebiotici, già disponibili in commercio o che sono in fase di sperimentazione di formulazione, includono: prodotti lattiero-caseari fortificati; bevande e bevande salutari; prodotti dolciari (ad es. cioccolato); prodotti salati (ad es. zuppe); salse e condimenti; prodotti a base di carne; alimenti non deperibili (ad esempio, prodotti istantanei in scatola ed essiccati); e integratori alimentari. Per quanto riguarda l’uso futuro dei prebiotici come agenti terapeutici, ulteriori applicazioni saranno probabilmente chiarite man mano che gli studi clinici e le meta-analisi continueranno a raggiungere risultati concreti. Ad esempio, diversi autori hanno condotto studi preliminari per determinare la capacità dei prebiotici di prevenire le allergie nei neonati e hanno recentemente riportato il successo della somministrazione di probiotici nella prevenzione delle malattie dermatologiche degli adulti, con la promessa di trattamenti combinati probiotici e prebiotici che continueranno a studiare.
Poiché la portata delle conoscenze sui prebiotici continua ad espandersi, le metodologie per indagare la loro funzionalità, in particolare nella gestione della microflora del colon, stanno diventando sempre più avanzate e rigorose. Sono in corso studi clinici per determinare il valore dei prebiotici nella mitigazione dei disturbi gastrointestinali e sistemici della salute, così come lo sviluppo di un indice quantificabile per valutare e confrontare l’efficacia terapeutica. I numerosi inconvenienti dell’estrazione naturale e dei metodi chimici per la produzione di prebiotici commerciali di tipo inulina sottolineano la domanda di nuove tecnologie, vale a dire la sintesi enzimatica di composti di tipo levan strutturalmente definiti e di dimensioni controllate. Tuttavia, le conoscenze riguardanti gli attributi strutturali e funzionali degli enzimi sfruttabili per la sintesi prebiotica rimangono limitate fino ad oggi, così come gli studi che divulgano le relazioni struttura-funzione di diversi prebiotici. Questi sono senza dubbio gli ostacoli commercialmente più rilevanti alla produzione di preparazioni prebiotiche ideali e dovranno essere superati per caratterizzare la loro gamma completa di benefici fisiologici e proprietà funzionali per applicazioni industriali.